Haltbarkeitsanalysen nach ICH Richtlinie Q1E mit MAQSIMA LAB+

Haltbarkeitsanalysen nach ICH Richtlinie Q1E mit MAQSIMA LAB+

poolbare lineare Regression einer Gehaltesprüfung von 3 Chargen

poolbare lineare Regression einer Gehaltesprüfung von 3 Chargen

Die Zulassung von Arzneimitteln unterliegt den Gesetzen der jeweiligen Landesbehörden. Aufgrund der unterschiedlichen Gesetze in diesen Ländern hat die International Conference on Harmonization (ICH) zu der Vertreter aus USA, Europa und Japan gehören, Leitlinien zu Stabilitätsstudien entwickelt, um eine globale Registrierung von Arzneimitteln zu vereinfachen. Ein Zulassungsantrag gemäß den Qualitätsrichtlinien der ICH sollte idealerweise mindestens Daten von drei Chargen des jeweiligen Arzneimittels über mindestens 12 Monate aus Langzeittests (normalerweise 25°C /60 % oder auch 30°C/65%), ergänzt durch Ergebnisse aus Stress-Studien (40°C/75%) enthalten.

Bei kritischen Analysen wie Gehaltsprüfungen oder Verunreinigungen stellt sich bei diesen ICH Studien schon früh die Frage, wann werden die Grenzen voraussichtlich bei „normalen“ Bedingungen überschritten? Wird das pharmazeutische Produkt die Laufzeit der ICH Studie von  5 Jahren innerhalb der Grenzwerte der Spezifikation überstehen oder werden die Grenzen vorher überschritten und somit die Haltbarkeit kürzer sein?

Im ersten Jahr hat man von einer Einlagerung einer Charge meist nur 5 Ergebnisse nach den vorgeschriebenen Zeitabständen für die Langzeit-Prüfungen. Eine Extrapolation der Laufzeit des Arzneimittels kann gemäß der ICH-Richtlinie Q1E über eine lineare Regressionsanalyse unter Berücksichtigung des 95%-Konfidenzintervalls vorgenommen werden. Eine derartige Auswertung einer Charge ist auf Grund der verwendeten 5 Punkte allerdings mit einem breiten Konfidenzintervall versehen, so dass es nahe liegt, die Datenbasis für die Regressionsrechnung zu verbreitern, um das Konfidenzintervall zu verschlanken. Diese Verbreiterung der Datenbasis setzt eine Poolbarkeit aller gemessenen Daten voraus. Dazu betrachtet man die  linearen Regressionen der einzelnen Chargen eines Produktes und vergleicht mathematisch die berechneten Steigungen und Achsenabschnitte. Unterscheiden sich diese Werte nicht signifikant, darf über die Gesamtheit der Ergebnisse eine lineare Regression mit Daten aus allen Chargen berechnet werden. Unterscheiden sich die Achsenabschnitte signifikant, die Steigungen nicht, so können die Daten zumindest eingeschränkt miteinander ausgewertet werden. Man verwendet dann zwar die einheitliche Steigung der gemeinsamen Regression, wird aber  bei fallenden Ergebnissen (wie z.B. bei Gehaltswerten zu erwarten) das Minimum aller Achsabschnitte als „schlechtestes“ Ergebnis der betrachteten Chargen verwenden. Bei ansteigenden Werten (wie z.B. bei Verunreinigungen zu erwarten) ist das „schlechteste“ Ergebnis das Maximum aller Achsabschnitte. Sind sowohl Steigung als auch Achsenabschnitt signifikant unterschiedlich, dürfen die Chargen nicht gepoolt werden und es bleibt bei Einzelauswertungen.

In MAQSIMA LAB+, dem Labor-Informations- und Managementsystem (LIMS) aus dem Hause MAQSIMA können nicht nur die Daten aus den Stabilitätsstudien komfortabel gepflegt sondern auch diese Auswertungen transparent vorgenommen werden.

Die Auswertung beruht auf der Berechnung eines 95% Konfidenzintervalls. Dort wo die Kurve des Konfidenzintervalls, die untere Grenze bei Gehaltsprüfungen bzw. die obere Grenze bei Verunreinigungen kreuzt, erkennt man die extrapolierte Haltbarkeit in Bezug auf die betrachtete Analyse.